浩浩無極 其小無內 其大無垠

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關於實驗室

環境因子對生物分子結構及功能之影響

        PM2.5 對全球生態環境以及人類健康的威脅已不容漠視。雖然PM2.5與導致呼吸道、心血管、神經退化性、癌症等重大疾病之關聯性已被證實,其致病的基礎機理尚未完全釐清,體內生物分子受到具生物毒性之PM2.5等環境因子侵襲後如何發生結構及功能的變異尚未完全掌握,導致當前人類對於如何降低或預防因PM2.5導致的各種病症尚無具體方法及策略。一生物分子體系的化學組成及結構往往對其生物功能有著決定性的影響,當病變發生時通常伴隨化學組成以及結構上的改變。唯有當吾人對這些結構上的變異以及其動力學、熱力學等物理化學性質從分子層級上有深刻的瞭解與掌握時,方能對這些由結構變異所導致的疾病發展出積極性的預防及治療。有鑒於此,本實驗室除了深入探究氣膠本身的基礎物理化學特性外,也同時致力於深入了解人體內重要生物分子如何受到環境因子的影響而發生結構和功能上的變異。由於血液是透過系統循環遍及全身、負責輸送氧氣使生命賴以維繫的最重要物質,血紅蛋白為本實驗室目前為了解環境因子對於生物分子的結構與功能影響的首選對象。

 

血紅蛋白之變構效應及功能受環境因子影響之探究

           正常成人的血紅素為由 α 及 β 兩種次單元 (subunit) 所組成的四聚體 (tetramer),α2β2。惟有當次單元之比例及在空間中的排列位向皆正確時,血紅素方能精確無誤地在體內正常行使其輸送氧氣之生物功能。一旦血紅素的次單元的比例發生變化或其球蛋白的三級乃至四級結構發生變異時,將導致其攜氧功能的缺損以及血液疾病的發生,如鐮刀型貧血症以及地中海型貧血症等。由於半胱胺酸具高度生物活性,是最容易受到環境因子攻擊的位點之一。為了解半胱胺酸在維持血紅蛋白結構穩定之重要性,以及當其與有機汞反應後結構被破壞的反應機制,我們探討了有機汞化合物PMB (p-hydroxymercuribenzoate) 與血紅蛋白上的半胱胺酸發生反應使血紅蛋白結構發生鬆動進而分解成單體 (subunit disassembly) 的過程。人類血紅蛋白為兩個α單體和兩個β單體所組成結構穩定的四聚體蛋白質,具有三種不同的半胱胺酸殘基,分別分佈在βCys93、αCys104、βCys112位置上。本工作利用基質輔助雷射脫附游離飛行時間質譜儀觀察不同位置的半胱胺酸殘基與PMB的反應活性、反應順序及結合強度,並進而推衍出血紅蛋白四聚體分離為單體的可能反應機制以及各不同位置上的半胱胺酸殘基在維持血紅蛋白四聚體結構中所扮演的樞鈕角色。本工作探討了蛋白質中具高度活性的半胱胺酸受到環境因子侵擾後,發生後轉譯修飾 (post-translational modification),導致結構循序被破壞甚至鬆動瓦解的過程。此工作對於了解環境因子如何導致生物分子結構及功能的改變或喪失,從分子基礎上提供了進一步的認識。本研究方向之目的是研發能夠有效治療血液疾病之藥物及方法並應用於預防或調整因環境因子導致血氧功能失調之新型態生醫療法或新藥開發。

 

參考著作:

* Wei-Ren Chen, Youqing Yu, Muhammad Zulfajri, Ping-Cheng Lin, Zhong-Hang Wu, Meng-Sin Chen and Chia C. Wang*, Phthalide Derivatives from Angelica Sinensis Decrease Oxygen Affinity of Hemoglobin: A New Allosteric-Modulating Mechanism and Potential Use as 2,3-BPG Substitutes, Sci. Rep., accepted (2017).

*  Heng-I Kan, Yi-Ying Chen and Chia C. Wang*, Subunit disassembly of human hemoglobin unravels the site-specific roles of its cysteine residues, J. Phys. Chem. B, 117, 9831 (2013) [Link]